推薦理由

新藥研發(fā)具有高投入高風(fēng)險的特性，其中臨床試驗(yàn)更是艱巨且漫長的任務(wù)，包括探索合理的臨床給藥劑量，從而保障臨床給藥后的安全性和有效性。而在兒童臨床試驗(yàn)中，由于倫理、受試者招募等限制，更是難中之難。

本案例結(jié)合已經(jīng)開展的成人及兒童臨床試驗(yàn)結(jié)果，綜合應(yīng)用生理藥代動力學(xué)PBPK模型和群體藥代動力學(xué)PopPK模型，評估更昔洛韋及前藥纈更昔洛韋在年齡4個月以內(nèi)器官移植嬰兒患者體內(nèi)的給藥劑量方案，以支持這兩個藥品的臨床注冊申請，與法規(guī)部門的交流溝通。

原文獻(xiàn)作者

文章1：V. Lukacova,1 P.Goelzer,2 M. Reddy,3 G. Greig,4 B. Reigner,4and N. Parrott5

1. 美國Simulations Plus, Inc.

2. 美國梯瓦制藥公司

3. 美國Array生物制藥公司

4. 瑞士羅氏臨床藥理部門

5.瑞士羅氏制藥科學(xué)部門

文章2：K Jorga1, C Chavanne2,N Frey2, T Lave3, V Lukacova4, N Parrott3,R Peck2 and B Reigner2

1.瑞士KarinJorga生命科學(xué)咨詢公司

2.瑞士羅氏，臨床藥理部

3.瑞士羅氏，制劑科學(xué)部

4.美國Simulations Plus公司

解讀人

陳濤，凡默谷技術(shù)部

文獻(xiàn)摘要

更昔洛韋及其前藥纈更昔洛韋可用于預(yù)防及治療免疫功能缺陷病人的巨細(xì)胞病毒感染，如艾滋病患者，接受化療的腫瘤患者，使用免疫抑制劑的器官移植病人等。

本研究結(jié)合已經(jīng)獲取的臨床研究PK數(shù)據(jù)，通過建模與模擬的手段(包括生理藥代動力學(xué)PBPK建模)整合相關(guān)信息，以回復(fù)藥品監(jiān)管部門的相關(guān)問題，同時指導(dǎo)藥物在年齡4個月以內(nèi)器官移植兒童的給藥劑量估算。

1 研究背景

更昔洛韋及其前藥纈更昔洛韋已經(jīng)開展了臨床前動物、成人以及兒童的PK實(shí)驗(yàn)，并建立了給藥劑量估算的公式；然而，在所建立的劑量估算公式中，未將年齡小于4個月的器官移植患者考慮進(jìn)去。后續(xù)又進(jìn)一步補(bǔ)充了少數(shù)患者(17個人)的臨床試驗(yàn)，由于患者數(shù)量較少、且補(bǔ)充個數(shù)較為困難。因此該研究基于建模與模擬的方式充分利用現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)測推導(dǎo)，以綜合回復(fù)藥品監(jiān)管部門的相關(guān)問題，包括給藥劑量推算的注冊申請；

文章采用群體藥代動力學(xué)模型(PopPK)和生理藥代動力學(xué)模型(PBPK)對藥物給藥劑量估算做綜合分析和預(yù)測。這兩種方法都較常用于支持兒科給藥的開發(fā)研究，但彼此均由一定的優(yōu)缺點(diǎn)。PBPK整合藥物相關(guān)參數(shù)以及生理解剖相關(guān)的參數(shù)以預(yù)測不同人群的PK曲線，一般稱為自底向上的方法；而PopPK則是數(shù)據(jù)驅(qū)動的房室模型，通過整合統(tǒng)計(jì)學(xué)、變量等元素描述劑量和藥物濃度之間的關(guān)系，一般為自頂向下的方式；

外推至新生兒PBPK模型發(fā)現(xiàn)與稍大兒童相比，潛在的生理學(xué)差異對體內(nèi)PK的影響不是很明顯；聯(lián)合體表面積和腎功能等因素構(gòu)建的PopPK用于模擬更昔洛韋在兒童體內(nèi)的暴露，以及評估兩種劑量估算方法的有效性。PBPK和PopPK模型共同確認(rèn)現(xiàn)用的纈更昔洛韋的劑量估算方法可以使得不同年齡段兒童體內(nèi)達(dá)到相似的更昔洛韋暴露，而替代的劑量估算方法將導(dǎo)致很大部分患者體內(nèi)藥物暴露較低；

研究通過聯(lián)合PBPK和PopPK模型提高準(zhǔn)確估算年齡小于4個月兒童給藥劑量的信心，以支持該藥物的注冊審批。

2 建模數(shù)據(jù)與處理

2.1 藥物相關(guān)的理化和生物藥劑學(xué)參數(shù)

2.2 代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)據(jù)

2.3 臨床PK試驗(yàn)

2.4 數(shù)據(jù)獲取及處理

纈更昔洛韋的胃腸道降解處理，將體外測定的不同pH條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)輸入到軟件中，進(jìn)行自動處理和表達(dá)；

用細(xì)胞膜通透能力與表面積乘積(PStc)表征藥物進(jìn)入每個組織細(xì)胞的能力，為了減少參數(shù)優(yōu)化的個數(shù)，模型通過優(yōu)化確定得到單位體積細(xì)胞的PStc (Specific PStc)數(shù)值，再基于每個組織的細(xì)胞體積放大到每個組織器官。最終確定臨床前所有動物的specific PStc為0.00031 mL/s/mL-cell volume，而人的該數(shù)值是0.0002 mL/s/mL-cell volume；

轉(zhuǎn)運(yùn)體或酯酶的動力學(xué)參數(shù)Km與Vamx在不同種屬、不同亞型中表現(xiàn)有較大的差異，其中Km的數(shù)值通過來自實(shí)驗(yàn)測定或者文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)，Vmax數(shù)值則是通過血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行優(yōu)化得到的；

部分轉(zhuǎn)運(yùn)體在當(dāng)前軟件模型中沒有設(shè)置其表達(dá)水平的數(shù)據(jù)，因此通過查找文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，并將其數(shù)據(jù)定義到相應(yīng)的組織位置，以表達(dá)出每毫克組織器官或者每平方厘米腸道表面含有的轉(zhuǎn)運(yùn)體或代謝酶的數(shù)值；

采用mixed multiple dose的功能，表達(dá)不同的給藥劑量、不同的給藥途徑或者不規(guī)則的給藥間隔等復(fù)雜的給藥方案；同時也選擇不同的生理學(xué)模型，以表達(dá)多天的臨床研究中兒童腎小球?yàn)V過率的變化、移植病人生理學(xué)參數(shù)的不斷改變等情況；

PEAR功能產(chǎn)生的為一個年齡平均的人群信息，但由于新生兒、嬰幼兒生理學(xué)差異較大、且各種疾病因素的影響導(dǎo)致該年齡段人群PK數(shù)據(jù)變異較大。因此在PEAR產(chǎn)生相應(yīng)年齡的PBPK模型基礎(chǔ)上，又進(jìn)一步自定義了來自臨床監(jiān)測的個體數(shù)據(jù)，如肌酐清除率、體重等，以預(yù)測每個個體的PK曲線，并臨床測定的個體PK數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確性比較。

3 模型結(jié)果與分析

3.1 動物PBPK模型的搭建與驗(yàn)證

3.2 更昔洛韋成人PBPK模型

更昔洛韋不同給藥方案后血漿藥時曲線的實(shí)測平均值(點(diǎn))和預(yù)測曲線(線)：圖a為5 mg/kg更昔洛韋在平均38歲HIV病人靜脈推注1小時給藥后的藥時曲線；圖c為平均38歲HIV病人在每天三次口服1000 mg更昔洛韋后第14天的藥時曲線；圖e為28位平均47歲肝臟移植病人靜脈給藥5 mg一天后的藥時曲線；圖g為平均47歲肝臟移植病人每6小時口服給藥1000 mg更昔洛韋后第1天的藥時曲線。

基于已經(jīng)搭建的動物模型及其相關(guān)的提示，在人體PBPK模型中，增加了MRP4和OAT1轉(zhuǎn)運(yùn)體的數(shù)據(jù)以考慮轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)額主動分泌；此外還考慮了轉(zhuǎn)運(yùn)體MATE1分泌藥物到膽汁中的作用；

為了匹配藥時曲線的形狀以及非房室模型計(jì)算得到的Vss數(shù)值，人體模型中調(diào)整了specific PStc數(shù)值至0.0002 mL/s/mL-cell volume；

更昔洛韋在器官移植病人體內(nèi)的清除率要低于健康人群或HIV病人，因此對器官移植病人的模型降低了60%的腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的水平(0.75 vs. 0.3 mg/s/g-tissue for Vmax)。

3.3 纈更昔洛韋成人PBPK模型

口服不同劑量的纈更昔洛韋后模擬的纈更昔洛韋及更昔洛韋藥時曲線(線)和實(shí)測值(點(diǎn))：圖a和c為HIV和CMV病人空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下每天口服450 mg (藍(lán)色)，875 mg (紅色)，1750 mg (綠色)，2625 mg (紫色)纈更昔洛韋后第3天纈更昔洛韋的藥時曲線；圖b和d為對應(yīng)條件下更昔洛韋的藥時曲線；圖e是肝臟移植病人單次給藥450 mg (藍(lán)色)和900 mg (紅色) 纈更昔洛韋后的藥時曲線；圖f為對應(yīng)條件下更昔洛韋的藥時曲線。

3.4 兒童PBPK模型

每天口服900 mg纈更昔洛韋在不同的四天實(shí)測(點(diǎn))和模擬(線)的更昔洛韋血漿藥時曲線：圖a是完整周期的藥時曲線，圖b-e是每個周期的藥時曲線。實(shí)測數(shù)據(jù)來自成人器官移植后臨床試驗(yàn)測定的稀疏取樣點(diǎn)。

模型中纈更昔洛韋到更昔洛韋的生物轉(zhuǎn)化除了考慮基于酯酶代謝的作用，還考慮了PepT1的主動轉(zhuǎn)運(yùn)作用；且使用了動物相同的specific PStc數(shù)值考察纈更昔洛韋的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程；

圖e模擬結(jié)果顯示有一定的高估，主要原因是臨床實(shí)測數(shù)據(jù)顯示在兩個相似劑量下卻表現(xiàn)有兩倍左右的血藥濃度差別，可能兩個臨床研究采用的不同患者的疾病因素導(dǎo)致了較大的PK個體差異；

模擬結(jié)果顯示，纈更昔洛韋到更昔洛韋的生物轉(zhuǎn)化主要是由肝臟酶的代謝作用，腎臟排泄的作用幾乎可以忽略不計(jì)。在代謝轉(zhuǎn)化中，98%以上的部分是發(fā)生在肝臟中，小于1%的部分發(fā)生在腎臟和胃腸道中。因此肝臟的高代謝，也導(dǎo)致了纈更昔洛韋的低生物利用度(8%左右)。

3.4 兒童PBPK模型

不同兒童人群靜脈更昔洛韋和口服纈更昔洛韋后模擬與實(shí)測的更昔洛韋血藥濃度：圖a為WP16296的臨床試驗(yàn)，為年齡1到16歲腎移植患者的PK數(shù)據(jù)；圖b 為WV16726的臨床試驗(yàn)，為年齡3個月到17歲心臟移植患者的PK數(shù)據(jù)；圖c 為NP22523的臨床試驗(yàn)，為年齡1到4個月心臟移植患者的PK數(shù)據(jù)；圖d是來自Acosta的1個月以內(nèi)新生兒PK研究數(shù)據(jù)。每個圖均用了不同的顏色區(qū)分出更具體的年齡段：圖a-黑色 (1 到3歲)，綠色(5到8歲)，紅色(9 到12歲)，藍(lán)色(13到16歲)；圖b-黑色(0.3到2歲)，綠色(4到6歲)，藍(lán)色(15到17歲)；圖c和d分別用藍(lán)色和紅色表示新生兒腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)水平采用成人的數(shù)據(jù)以及調(diào)整后的數(shù)據(jù)。

生理學(xué)參數(shù)按照臨床報(bào)道的每個個體的年齡、體重、腎小球?yàn)V過率等參數(shù)并結(jié)合PEAR模型產(chǎn)生，移植患者的腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體水平按照成人模型一樣降低了60%，然后進(jìn)行模擬每一個個體的PK曲線，并與其臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(結(jié)果該案例解讀未展現(xiàn)，可閱讀原文了解更多信息)；

根據(jù)每個個體的胎齡、日齡、性別、體重等參數(shù)建立和預(yù)測的新生兒PK結(jié)果，基本與實(shí)測值較為吻合，雖然結(jié)果有稍微的低估。目標(biāo)人群表現(xiàn)與其他人群相似的暴露-反應(yīng)行為，且PBPK模型未發(fā)現(xiàn)有其它的生理機(jī)制會影響其體內(nèi)的暴露；按照當(dāng)前的劑量估算方法，新生兒給藥后在體內(nèi)有較為合適的暴露，因此PBPK模型結(jié)果表明對于器官移植的新生兒患者不太需要調(diào)整劑量估算方式。

3.5 模型的應(yīng)用

3.5.1 PBPK和PopPK聯(lián)合應(yīng)用的基本思路

在利用現(xiàn)有報(bào)道或開展的臨床PK數(shù)據(jù)、體外測定或者文獻(xiàn)報(bào)道額理化、生物藥劑學(xué)、代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體的數(shù)據(jù)，成功搭建了更昔洛韋以及前藥纈更昔洛韋在動物、成人、兒童、新生兒等PBPK模型。通過PEAR功能和臨床監(jiān)測的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了目標(biāo)研究人群(年齡小于4個月器官移植的新生兒)的體內(nèi)生理學(xué)模型，并成功、準(zhǔn)確地預(yù)測了每個個體的PK曲線。PBPK模型研究結(jié)果表明，在當(dāng)前給藥劑量方案下，模型可以很好地反映臨床實(shí)測結(jié)果，且目標(biāo)人群與其他人群具有相似的暴露-反應(yīng)特點(diǎn)，沒有發(fā)現(xiàn)更多的生理機(jī)制會影響該群體體內(nèi)的暴露，因此該群體可以沿用現(xiàn)有的劑量估算方案。

結(jié)合臨床有效性的研究，更昔洛韋給藥后在體內(nèi)24小時的目標(biāo)暴露需達(dá)到AUC0-24在40-60 μg.h/mL范圍，才能更好地起到治療效果。因此研究在PBPK模型的基礎(chǔ)上，又進(jìn)一步聯(lián)合了PopPK模型，共同對目標(biāo)人群劑量估算方案的確證。PBPK和PopPK兩大模型在本研究中的應(yīng)用思路為：

聯(lián)合采用PBPK和PopPK模型，并使用來自已經(jīng)開展的成人、兒童、嬰幼兒、新生兒等PK數(shù)據(jù)，不斷學(xué)習(xí)、確證纈更昔洛韋和更昔洛韋在目標(biāo)兒童人群給藥劑量估算的流程。

給藥方案：兒童患者的劑量估算的方案先前已經(jīng)根據(jù)更昔洛韋體內(nèi)暴露量建立起來了。纈更昔洛韋主要通過腎臟分泌消除，采用Schwartz方法計(jì)算得到肌酐清除率并用于劑量的估算，同時根據(jù)Mosteller方程計(jì)算患者體表面積，得到如下的估算方法：

4 模型討論