推薦理由

Genentech基因泰克公司結(jié)合PopPK和PBPK的方法，揭示弱堿性化合物Pictilisib在體內(nèi)的吸收情況，探討影響弱堿性化合物體內(nèi)溶出和吸收的關(guān)鍵性因素，為弱堿性化合物的臨床用藥方案的合理設(shè)計提供指導(dǎo)建議。

原文作者

Tong Lu 1, Grazyna Fraczkiewicz 2, Laurent Salphati 3, Nageshwar Budha 1, Gena Dalziel 4, Gillian S. Smelick1, Kari M. Morrissey 1,John D. Davis 1, Jin Y. Jin 1 

1：Genentech基因泰克公司，臨床藥理部門

2：美國Simulations Plus公司

3：Genentech基因泰克公司，DMPK部門

4：Genentech基因泰克公司，小分子藥物科學(xué)部門

文獻(xiàn)摘要

Genentech基因泰克公司研究人員結(jié)合“Bottom-up”（PBPK）和“Top-down”（PopPK）的建模方法，模擬食物和質(zhì)子泵抑制劑PPI對弱堿性化合物Pictilisib體內(nèi)溶出和吸收的影響。通過PopPK發(fā)現(xiàn)：食物和質(zhì)子泵抑制劑PPI是關(guān)鍵的協(xié)變量；通過PBPK模型發(fā)現(xiàn)：Pictilisib在體內(nèi)出現(xiàn)過飽和趨勢，并且采用胃排空生理模型可成功預(yù)測食物和質(zhì)子泵抑制劑PPI對Pictilisib吸收的影響。該研究突出了應(yīng)用兩種定量方法解決制藥企業(yè)在藥物開發(fā)中的關(guān)鍵問題。

1. 研究背景

Pictilisib屬于強(qiáng)效、選擇性PI3K抑制劑，用于腫瘤疾病的治療；該藥為弱堿性化合物，溶解度具有pH值依賴性。如該類藥物與改變胃pH的化合物（如酸性還原劑ARAs、質(zhì)子泵抑制劑PPI）聯(lián)合給藥，則很可能會發(fā)生潛在的DDI風(fēng)險。

Pictilisib臨床前研究表明具有良好的抗腫瘤活性，在I期試驗(yàn)患者體內(nèi)具有很好的耐受性。本研究將基于Pictilisib的體外、臨床前、臨床數(shù)據(jù)，利用PBPK模型研究食物和質(zhì)子泵抑制劑PPI是如何影響弱堿性化合物的體內(nèi)PK。

2 建模數(shù)據(jù)與處理

2.1 Pictilisib建模相關(guān)數(shù)據(jù)

2.2 建模參數(shù)的獲取與處理

人體PK數(shù)據(jù)來源于I期臨床實(shí)測數(shù)值；理化參數(shù)部分采用實(shí)測數(shù)據(jù)，部分基于ADMET Predictor軟件進(jìn)行預(yù)測；

采用PopPK分析方法對臨床中31例受試者的藥時數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)食物和質(zhì)子泵抑制劑PPI為關(guān)鍵協(xié)變量因素；

采用PBPK模型考察質(zhì)子泵抑制劑PPI和食物對Pictilisib人體內(nèi)PK的影響，并采用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行模型的驗(yàn)證與優(yōu)化；

在PBPK模型驗(yàn)證過程中，考慮Pictilisib屬于弱堿性化合物，當(dāng)從胃進(jìn)入十二指腸過程中，由于pH的突變，藥物會出現(xiàn)過飽和現(xiàn)象，因此沉淀時間（默認(rèn)900s）采用擬合值（長于900s）；同時采用Johnson模型方程描述藥物在各個腸段的溶出過程，同時調(diào)整空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下的胃傳輸時間；根據(jù)文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)調(diào)整質(zhì)子泵抑制劑PPI的影響；

PBPK模型各組織類型為血流灌注型，肝清除率（5ml/min）是基于體外微粒體數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化而來的。

3 模型結(jié)果與分析

3.1 Pictilisib基礎(chǔ)PBPK模型的搭建與驗(yàn)證

4 模型應(yīng)用

5 模型討論

沉淀時間的調(diào)整：采用PBPK模型表征Pictilisib在健康人體內(nèi)的PK行為（平均值），因藥物屬于弱堿性BCSII類化合物，在胃液pH值較低（如空腹?fàn)顟B(tài)）時，溶解度較高，化合物的溶出和溶解都比較迅速；從胃轉(zhuǎn)移至十二指腸過程中，由于pH值突變，藥物會出現(xiàn)過飽和狀態(tài)（體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)有過飽和趨勢，而非沉淀下來），因此沉淀時間調(diào)整90000s；

質(zhì)子泵抑制劑PPI對胃內(nèi)pH值的影響：質(zhì)子泵抑制劑PPI一般會造成空腹?fàn)顟B(tài)下的胃內(nèi)pH值升高2-3，ACAT吸收模型中，空腹下的pH為1.5；加入質(zhì)子泵抑制劑PPI后，將pH值調(diào)整為2.9；飽腹?fàn)顟B(tài)下，胃內(nèi)pH值為4.9；加入質(zhì)子泵抑制劑PPI后，pH值調(diào)整為5；以使得預(yù)測曲線跟臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)更加吻合。

食物效應(yīng)模型的考慮：結(jié)合時間與pH依賴性胃排空生理學(xué)特征，當(dāng)攝入固體食物之后，胃內(nèi)pH值升高至4左右，胃幽門瓣關(guān)閉，胃內(nèi)食物開始消化。在這期間，液體和直徑小于1mm的懸浮小顆粒流入十二指腸；而較大的固體和粘性物質(zhì)仍留在胃內(nèi)與胃液進(jìn)一步混勻。胃內(nèi)食物完全排空時間為4-6h，在此期間，隨著食物的逐步消化，胃內(nèi)pH值開始下降。當(dāng)pH值低于4時，胃幽門打開，食物進(jìn)入小腸，開始后續(xù)的吸收等過程。采用PBPK考察食物效應(yīng)對Pictilisib PK的影響，基于胃排空生理學(xué)特征，調(diào)整胃排空時間的胃內(nèi)pH值和傳輸時間，從而可以更好地表征Pictilisib在體內(nèi)溶出和吸收過程，具體的參數(shù)調(diào)整如下：

通過低劑量（40mg）PK模型，預(yù)測高劑量（340mg）的體內(nèi)吸收情況，并闡明高劑量下藥物存在吸收不完全的現(xiàn)象，也為臨床上藥物劑量的設(shè)定提供一定的指導(dǎo)意義；PBPK模型在該藥物上的成功實(shí)施，并且可以采用該模型進(jìn)行進(jìn)一步的應(yīng)用，為預(yù)測食物效應(yīng)和PPI對弱堿性化合物的吸收影響提供一種新思路。

6 總結(jié)

本次研究采用GastroPlus模擬食物和質(zhì)子泵抑制劑PPI對Pictilisib體內(nèi)吸收的影響，通過模擬的手段，揭示食物效應(yīng)的內(nèi)在作用機(jī)制，并且模擬結(jié)果與臨床實(shí)測數(shù)據(jù)吻合，也進(jìn)一步增強(qiáng)設(shè)置臨床給藥方案的信心。

7 應(yīng)用軟件與模塊

該案例應(yīng)用的軟件是GastroPlus (version 9.0)，涉及模塊有Base, PBPK, Optimization, ADMET Predictor。

參考文獻(xiàn)

Lu T, Fraczkiewicz G, Salphati L, Budha N, Dalziel G, Smelick GS, Morrissey KM, Davis JD, Jin JY, Ware JA. Combining “Bottom-up” and “Top-down” Approaches to Assess the Impact of Food and Gastric pH on Pictilisib (GDC-0941) Pharmacokinetics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017 Nov; 6 (11): 747-755.      IF=6.544  Cite Score: 3.00