近年來，F(xiàn)DA等法規(guī)機構(gòu)都在倡導模型引導的藥物研發(fā)(MiDD)，比如新藥和仿制藥申報時，在口服藥品開發(fā)，工藝變更，質(zhì)量控制中引入模型?；谏淼纳锼巹W建模(PBBM)和生理藥代動力學建模(PBPK)方法可以有效地預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收和PK特征，目前得到制藥行業(yè)的廣泛應(yīng)用。

FDA于2020年10月發(fā)布了《PBPK分析在生物藥劑學的應(yīng)用-口服藥物的開發(fā)、工藝變更、質(zhì)量控制》行業(yè)指導原則草案(https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-physiologically-based-pharmacokinetic-analyses-biopharmaceutics-applications-oral-drug-product）；該指導原則從PBPK建模在生物藥劑學應(yīng)用中的實施、模型開發(fā)與評估的策略與要點、建立的模型在生物藥劑學研究中的應(yīng)用等幾個方面做了詳細的描述和匯總。中文版指導原則譯稿請見：

指南翻譯┋生理藥動學PBPK分析在生物藥劑學的應(yīng)用 ——口服藥物的開發(fā)，工藝變更，質(zhì)量控制

這篇文獻由FDA的Fang Wu等人在2021年發(fā)表的《提交至FDA的新藥申請中采用基于生理的藥代動力學吸收建模與模擬于生物藥劑學中的應(yīng)用》,文獻的出處為:Wu F, Shah H, Li M, Duan P, Zhao P, Suarez S, Raines K, Zhao Y, Wang M, Lin HP, Duan J, Yu L, Seo P. Biopharmaceutics Applications of Physiologically Based Pharmacokinetic Absorption Modeling and Simulation in Regulatory Submissions to the U.S. Food and Drug Administration for New Drugs. AAPS J. 2021 Feb 22; 23 (2):31. doi: 10.1208/s12248-021-00564-2.

在2008到2018年的10年間，共有24個NDA提交了PBPK吸收M&S用于生物藥劑學方面的評估。在這些提交案例中，以速釋制劑(IR)和緩釋制劑(CR)的研究分別占比75%和25%、藥物類型則以BCS II或IV類為主(占比71%)。在2015年之前提交的模型數(shù)量逐年上升；此后由于較多項目在Pre-NDA之前就已經(jīng)開始使用了PBPK建模(未納入到當前統(tǒng)計中)，導致了2016年到2018年間提交的NDA數(shù)量有所下降，見下圖：

這些PBPK建模主要應(yīng)用于體外溶出標準的建立、API粒徑分布的控制范圍以及BE風險評估；此外，在食物影響等方面也有少量的應(yīng)用。NDA申請中應(yīng)用PBPK吸收M&S的主要內(nèi)容統(tǒng)計如下：

3.1 建立臨床相關(guān)的溶出標準

PBPK吸收M&S的一個常見應(yīng)用是從藥品質(zhì)量角度支持建立臨床相關(guān)的溶出標準，在很多的應(yīng)用案例中都將產(chǎn)生更寬的接受標準。在這項應(yīng)用中，包括采用PBPK建模輔助開發(fā)具有生物預(yù)測力的溶出方法，因為PBPK模型是描述藥物吸收復(fù)雜機制的平臺，可以合理估算得到藥品的體內(nèi)溶出曲線，這對具有生物預(yù)測力/臨床相關(guān)性的溶出方法的開發(fā)至關(guān)重要。此外，還可以支持建立臨床相關(guān)溶出的接受標準(溶出放行標準或溶出安全空間)，以最大程度地降低不同批次/不同場地/不同企業(yè)制劑出現(xiàn)臨床療效差異的可能性。下述的相關(guān)案例簡要概述了臨床相關(guān)溶出標準建立的應(yīng)用：

3.2 建立具有臨床相關(guān)的藥品質(zhì)量標準

PBPK吸收M&S的另一個應(yīng)用是建立具有臨床相關(guān)的藥品質(zhì)量標準(除溶出方法外)，連接關(guān)鍵物料屬性(CMA)、關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA，如溶出度)和體內(nèi)性能，這是以患者為中心評估藥品質(zhì)量的關(guān)鍵要素。下表匯總了提交案例中表明PBPK吸收M&S支持設(shè)定CMA控制標準(原料藥粒徑)以確保藥品具有令人滿意的體內(nèi)性能(如保證和目標/參比批次的生物等效)：

3.3 其它方面的應(yīng)用

合理可靠，可被法規(guī)部門接受的PBPK模型需要綜合考慮多方面的因素，包括但不限于PBPK模型開發(fā)的一般流程、藥品質(zhì)量屬性(如溶出度)參數(shù)的輸入與處理、生物相關(guān)溶出數(shù)據(jù)與PBPK建模的結(jié)合、參數(shù)敏感性分析的應(yīng)用、模型驗證的方式以及如何使用虛擬BE分析等方面。Fang Wu等就這幾方面的內(nèi)容做了詳細的闡述和獨立思考，均具有極強的可操作性。下圖展示了PBPK吸收M&S用于生物藥劑學評估的一般流程：

使用PBPK吸收M&S的信心也取決于體內(nèi)外可用的數(shù)據(jù)及其質(zhì)量，以及模型預(yù)測結(jié)果的表現(xiàn)。PBPK模型會因為缺乏高質(zhì)量的模型數(shù)據(jù)而限制了預(yù)測的準確性，目前PBPK模型應(yīng)用的一些局限和不足匯總?cè)缦拢?/p>

此外，還包括未選擇正確的給藥劑型；缺少對腎臟、肝臟轉(zhuǎn)運/代謝飽和的考慮；當PBPK模型預(yù)測的Cmax和AUC偏高但體外溶出卻較慢時，未作出一些合理的解釋；進行體內(nèi)外相關(guān)性搭建時，僅選擇一種釋放的制劑，而不是兩到三種釋放速率的處方數(shù)據(jù)等。

伴隨著PBPK建模人員知識水平的提高、藥品研發(fā)數(shù)據(jù)的深入、藥物ADME機制的了解等方面的進展，最終將得到高質(zhì)量的PBPK模型以支持藥品研發(fā)和監(jiān)管的決策，從而節(jié)省新藥研發(fā)的成本、縮短研發(fā)的時間。