導讀

為促進制藥同行對建模與模擬方法的深入理解，多參考國內外同行建模的思路與流程，深入理解應用案例中建模的要點；凡默谷技術部精心挑選了建模與模擬較有特色的文章進行剖析解讀，希望對您有幫助。

解讀人：凡默谷王鈺璽

推薦理由

默沙東美國研發(fā)中心比較了傳統(tǒng)反卷積與吸收機制建立的IVIVC模型在BCS III類候選藥物緩控釋制劑處方開發(fā)中的應用。通過優(yōu)化胃腸道模型中的吸收放大因子（ASF）建立了機制性反卷積的IVIVC模型，該模型對不同釋放速率制劑的Cmax和AUC均可進行準確的預測，相比傳統(tǒng)反卷積建立的IVIVC模型平均預測誤差更小，對該藥物后續(xù)處方的開發(fā)具有重要的指導意義。此外，這種通過調整模型參數(shù)建立IVIVC的方法，為IVIVC模型的建立提供了一種新思路。 

文獻摘要

默沙東以MK-0941為模型藥物，建立并比較傳統(tǒng)反卷積與基于吸收機制的IVIVC模型中的特點。采用兩類制劑（骨架片和多粒小丸膠囊）、每類制劑又分別3種不同釋放速率的處方建立IVIVC模型。傳統(tǒng)反卷積和機制性IVIVC這兩種模型與兩類制劑的AUC和Cmax的平均預測誤差分別低于10%和15%。

這兩種A級相關的IVIVC模型均可用于表征MK-0941的藥動學參數(shù)并為后續(xù)的處方開發(fā)提供指導，基于吸收機制性的IVIVC模型拓展了傳統(tǒng)IVIVC在緩控釋制劑處方開發(fā)中的應用。

1. 研究背景

IVIVC是一種可預測性模型，用于表征某特定藥物溶出和血藥濃度之間的關系。建立IVIVC模型對指導制劑處方的開發(fā)起著越來越重要的作用，特別是對緩控釋制劑，其處方組成對藥物進入體循環(huán)的影響更為顯著。

監(jiān)管機構（如FDA）也出臺了不同IVIVC水平的指導文件。建立IVIVC的方法通常采用反卷積法，近幾年來隨著基于吸收機制性的PBPK模型的發(fā)展為處方和PK的連接提供了新思路，該模型涉及口服吸收的關鍵過程，包括藥物的溶出、腸道滲透等，再結合藥物的清除及分布參數(shù)預測藥物的藥時曲線?；谖諜C制的PBPK模型建立相關性比傳統(tǒng)的反卷積法需要輸入更多的胃腸道生理參數(shù)，同時也有更靈活的適用性。

本案例以BCS III類候選藥物MK-0941為模型藥物，分別基于傳統(tǒng)的反卷積法和基于吸收機制的PBPK模型建立了IVIVC，并用臨床實測數(shù)據(jù)進行了驗證。 

2 建模數(shù)據(jù)與處理

2.1 MK-0941的相關建模參數(shù)

2.2 處方與溶出

制劑類型一：HPMC（羥丙基甲基纖維素）骨架片，通過調節(jié)HPMC的含量控制釋放速率，共有三種釋放速率的處方；制劑類型二：多粒小丸處方組成核心，乙基纖維素包衣，通過包衣的量控制藥物的釋放速率，也有三種釋放速率的處方，且保持和骨架片同樣的釋放速率。下圖T80 8h表示8小時釋放80%；溶出方法：USP槳法100 rpm。

2.3 數(shù)據(jù)獲取及處理

理化參數(shù)：不同pH下的溶解度、pKa、logP、血漿蛋白結合率、全血血漿濃度比均采用實測結果。

滲透性采用實測的LLC-PK1細胞的滲透性轉化為人腸道滲透性，又通過口服速釋制劑對該數(shù)值進行了優(yōu)化，最終人腸道的Peff為4×10?4cm/s。由口服速釋制劑的PK曲線通過PKPlus模塊計算得到清除及分布參數(shù)。

臨床試驗數(shù)據(jù)：開展16例健康受試者以隨機、交叉的的臨床試驗，治療組包括安慰劑和4mg劑量的骨架片、多顆粒膠囊和速釋膠囊。

臨床PK試驗結果：

藥動學參數(shù)匯總：

3 模型結果與分析

3.1 基于傳統(tǒng)反卷積建立的IVIVC模型

建模要點：

建模要點：分別對兩類制劑實測的PK曲線進行了反卷積，得到各處方的體內吸收曲線（Fig. 3），再分別結合體外溶出曲線建立IVIVC，得到兩類制劑分別對應的平均體內外相關性（Table III）。分別用各制劑的體外溶出曲線，借助已建立的體內外相關性預測內體PK，并與實測結果進行比較（內部驗證，F(xiàn)ig. 4, Table IV）。

兩類制劑，六種處方反卷積后得到吸收-時間曲線：

體內外相關性具體參數(shù)：

用傳統(tǒng)反卷積建立的IVIVC模型的預測結果（線為預測結果，點為實測結果）：

預測結果與實測結果的PK參數(shù)比較：

結果：基于傳統(tǒng)的去卷積建立的IVIVC模型成功預測了MK-0941骨架片快速釋放（T 8h）和中速釋放（T 12h）處方的PK曲線（PE < 15%，Table IV），但慢速釋放處方的預測結果偏高（PE > 15%）；模型對不同釋放速率的多顆粒小丸膠囊均實現(xiàn)準確的預測。

3.2 基于吸收機制的IVIVC模型

建模要點：

基于吸收機制的IVIVC模型胃腸道部分是基于GastroPlus 8.0的胃腸道高級房室吸收與轉運模型（ACAT模型，該模型已內建了胃腸道的生理參數(shù)）的默認模型參數(shù)：Opt-logD model SA/V 6.1；結合PKPlus模塊計算得到的清除及分布參數(shù)確定處置模型，使用Weibull方程擬合體外溶出曲線，并優(yōu)化了吸收放大因子（ASF）。

Weibull方程擬合體外溶出的結果：

基于吸收機制建立的IVIVC模型的預測結果（線為預測結果，點為實測結果）：

預測結果與實測結果PK參數(shù)的比較：

結果：

基于吸收機制的IVIVC模型，成功預測了MK-0941骨架片快速釋放（T 8h）和中速釋放（T 12h）處方的PK曲線（PE < 15%，Table IV），但慢速釋放處方的Cmax預測結果略微偏高（PE=15.9% > 15%）。對不同釋放速率的多顆粒小丸膠囊的Cmax和AUC均實現(xiàn)了準確的預測，且平均預測誤差較小，分別為PE（%）Cmax =3.2, PE（%）AUC=1.9。

4 模型討論

基于傳統(tǒng)反卷積法是建立緩控釋制劑IVIVC模型的常用方法，但傳統(tǒng)反卷積法僅適用于化合物的藥代動力學參數(shù)完全是線性的情況；本案例中總的體內吸收表現(xiàn)出體外釋放速率的依賴性（不同釋放速率的處方生物利用度不同），因此建立線性模型比較困難。通過結合研究報道的腸段吸收依賴性、分段吸收的藥物模型，采用分段的線性吸收比例，優(yōu)化后的模型顯著提升了體內外相關性，提高了預測準確性。雖然該IVIVC模型沒有完全達到監(jiān)管部門的標準（基質片慢速釋放處方Cmax預測結果偏高），但當前的IVIVC模型對于指導MK-0941的早期處方開發(fā)仍具有重要的意義。

基于吸收機制的IVIVC模型同樣是參考文獻報道的出現(xiàn)同樣預測誤差的藥物模型，采用了相同的處理方式—優(yōu)化ASF值（吸收放大因子）。優(yōu)化后的模型對兩類制劑六種處方的預測結果僅基質片慢速釋放處方的預測出現(xiàn)偏差（PE=15.9% > 15%），其余5種處方均符合監(jiān)管部門的內部驗證標準。

通過比較采用傳統(tǒng)反卷積建立緩控釋制劑IVIVC模型與基于吸收機制的IVIVC模型，原文作者發(fā)現(xiàn)這兩種模型預測結果相近，均可以較好地預測兩類制劑六種處方的PK。傳統(tǒng)反卷積的IVIVC模型需要采用分段的線性吸收比例來表述模型；而基于吸收機制的IVIVC模型需要調整胃腸道模型（ACAT模型）的ASF，實際上這兩種做法是考慮藥物存在不同腸段吸收速率差異的類似方法。

這兩種模型的主要區(qū)別在于：傳統(tǒng)IVIVC模型是建立了體外溶出和體內吸收之間的相關函數(shù)；基于吸收機制的IVIVC模型是假定體外溶出代表體內釋放，通過調整ASF因子實現(xiàn)對藥代動力學參數(shù)的準確預測，可以認為是把制劑的不同釋放行為用生理參數(shù)形式的展示。

此外，還有其它方法建立基于吸收機制的IVIVC模型（本文作者使用Weibull方程擬合體外溶出，再基于Weibull方程預測體內PK。小編提示：由體內的PK曲線結合ACAT模型，通過Weibull方程反卷積得到體內吸收曲線，同樣可以建立了體內吸收與體外溶出的相關性）。由于沒有可以證明MK-0941存在腸段吸收差異的詳細研究結果，無法進行單獨擬合ASF值。對于緩控釋制劑，ASF值與最終的體內外相關性相互影響，本文僅采用了較為簡單的處理方式：即基于體外溶出預測體內PK的結果擬合ASF值。盡管本文沒有提出更優(yōu)的解決方案，但就MK-0941目前的模型預測結果而言，基于吸收機制的IVIVC模型可以作為傳統(tǒng)IVIVC方法的替代方法，并用于指導早期MK-0941緩控釋制劑的開發(fā)。

5 總結

在緩控釋制劑處方開發(fā)過程中建立IVIVC很有必要，本研究表明對具有腸段吸收依賴性的BCS III化合物，傳統(tǒng)反卷積的A級IVIVC和基于吸收機制的IVIVC均能準確反映化合物的藥代動力學以指導制劑的開發(fā)。之前，關于吸收機制的IVIVC的文獻報道較少，本案例突出了該方法的潛在效用，以拓展傳統(tǒng)IVIVC方法在緩控釋制劑處方開發(fā)中的應用。

6 應用軟件與模塊

該案例應用的軟件是GastroPlus (version 8.0)，涉及模塊有Base, PKPlus, Optimization, IVIVC。

參考文獻

Kesisoglou, F.; Xia, B.; Agrawal, N. G. Comparison of Deconvolution-Based and Absorption Modeling IVIVC for Extended Release Formulations of a BCS III Drug Development Candidate AAPS J. 2015, 17, 1492– 1500  IF: 3.423