采用PBBM模型預(yù)測(cè)速釋制劑在空腹及餐后狀態(tài)下的生物等效性
采用PBBM模型預(yù)測(cè)速釋制劑在空腹及餐后 狀態(tài)下的生物等效性
原文作者及單位
Rebeka Jereb a, Albin Kristl a, Amitava Mitra b,c
a 斯洛文尼亞盧布爾雅那大學(xué)藥學(xué)院
b 美國(guó)山德士公司(諾華的分公司)臨床開發(fā)部
c 美國(guó)強(qiáng)生公司臨床藥理和定量藥理部
解讀人
陳濤，凡默谷技術(shù)部
導(dǎo) 讀
原文作者通過(guò)基于生理的生物藥劑學(xué)PBBM模型，成功地預(yù)測(cè)6個(gè)化合物(不同的BCS分類)的仿制藥與參比制劑在空腹與餐后狀態(tài)下的生物等效性情況。從而探討在成功預(yù)測(cè)空腹BE結(jié)果后，接著通過(guò)虛擬生物等效性VBE模擬來(lái)豁免餐后BE試驗(yàn)的可能性。
注：
PBBM是本研究工作的模型架構(gòu)，在本研究中包括體內(nèi)外相關(guān)性、虛擬生物等效性研究VBE等工作，VBE是PBBM的重要組成部分。
推薦理由
本文通過(guò)6個(gè)實(shí)際的應(yīng)用案例，說(shuō)明VBE對(duì)不同BCS化合物等效性評(píng)估的應(yīng)用，并匯總了數(shù)個(gè)限制條件以確保餐后BE試驗(yàn)預(yù)測(cè)的成功。通過(guò)案例的學(xué)習(xí)，可以了解如何通過(guò)PBBM模型建立制劑體內(nèi)外相關(guān)性、采用VBE評(píng)估制劑間的生物等效，進(jìn)而為開發(fā)臨床相關(guān)的溶出方法、豁免餐后BE試驗(yàn)、增加預(yù)BE試驗(yàn)的信心、確定BE試驗(yàn)的受試者樣本量等方面提供決策支持。
案例摘要
生物等效性考察是藥物開發(fā)中臨床藥理學(xué)研究的一個(gè)組成部分?；谏淼纳锼巹W(xué)建模(PBBM)是評(píng)估潛在等效性風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)測(cè)生物等效性研究結(jié)果的一個(gè)有用工具。在本研究中，使用GastroPlus軟件對(duì)4個(gè)BCS 2類、一個(gè)BCS 1類和BCS 3類共計(jì)6個(gè)化合物進(jìn)行虛擬等效性(VBE)評(píng)估。
本研究的目的是根據(jù)來(lái)自空腹等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立的模型和已知的臨床食物影響研究考察是否可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)餐后狀態(tài)下的生物等效性。本研究顯示PBBM模型可以成功重現(xiàn)臨床可以(5個(gè)案例)及不能(1個(gè)案例)生物等效性的觀測(cè)結(jié)果。最后基于可靠的模型，探討根據(jù)化合物的通用特征進(jìn)行豁免餐后下的生物等效性研究。這能潛在降低藥物開發(fā)中臨床研究的成本，增加關(guān)鍵BE試驗(yàn)成功的信心，以及支持法規(guī)申報(bào)的應(yīng)用等。因此VBE可以顯著縮減藥物研發(fā)的時(shí)間和成本，最大限度地減少采用健康志愿者開展藥物的臨床研究。
軟件用途
本研究中，采用GastroPlus軟件搭建和驗(yàn)證了6個(gè)化合物在空腹與餐后狀態(tài)下的體內(nèi)PK模型，并采用軟件的參數(shù)敏感性分析功能評(píng)估相關(guān)的模型參數(shù)對(duì)Cmax, AUC, Tmax等主要PK參數(shù)的影響。在建立穩(wěn)定可靠的PK模型基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用GastroPlus的群體模擬功能開展空腹和餐后狀態(tài)下的虛擬等效性評(píng)估。所建立的模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)實(shí)際臨床中受試與參比制劑生物等效或不等效的觀測(cè)結(jié)果。
一
研究背景
生物等效性(BE)研究是藥物開發(fā)中臨床藥理學(xué)研究的一個(gè)重要組成部分，如在后期開發(fā)時(shí)支持處方變更(也就是批準(zhǔn)前的變更)、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、溶出標(biāo)準(zhǔn)變更以及支持新藥申請(qǐng)(NDA)或簡(jiǎn)化的新藥申請(qǐng)(ANDA)中上市后變更對(duì)SUPAC的要求等。此外，BE試驗(yàn)在ANDA申報(bào)中展示仿制藥與參比制劑能否藥學(xué)等效也至關(guān)重要。不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)速釋(IR)制劑BE試驗(yàn)的要求有所差別。根據(jù)歐洲藥品管理局(EMA)的BE指導(dǎo)原則，必須開展空腹?fàn)顟B(tài)下的BE試驗(yàn)，因?yàn)檫@對(duì)于區(qū)分不同制劑間的潛在差別更為敏感；而對(duì)于建議隨餐服用的制劑，則僅需要開展餐后狀態(tài)下的BE試驗(yàn)。在美國(guó)FDA的指導(dǎo)原則中，需要同時(shí)在空腹和餐后狀態(tài)下研究IR制劑的等效性；但對(duì)于僅推薦在空腹?fàn)顟B(tài)下給藥的產(chǎn)品除外。如果需要隨餐服用的制劑，建議需要開展空腹與餐后下研究，除非在空腹給藥存在安全性的問(wèn)題。綜合澳大利亞、巴西、加拿大、中國(guó)、EMA、日本、墨西哥、新加坡、韓國(guó)、瑞士、美國(guó)FDA、WHO等法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的BE指導(dǎo)原則展現(xiàn)了大體相似的考慮，并推薦在健康受試者中開展隨機(jī)、單劑量、雙交叉的生物等效性研究。
由于BE試驗(yàn)在藥物開發(fā)過(guò)程中非常重要，成功應(yīng)用生理模型如基于生理的生物藥劑學(xué)模型(PBBM)以預(yù)測(cè)BE的表現(xiàn)(也即虛擬BE或VBE)將對(duì)制劑開發(fā)非常有用，如機(jī)制性地理解影響藥物吸收的因素、簡(jiǎn)化藥品開發(fā)過(guò)程、設(shè)計(jì)BE試驗(yàn)、以及根據(jù)具體案例爭(zhēng)取BE豁免等。PBBM已經(jīng)成功用于指導(dǎo)原料藥(API)性質(zhì)篩選、采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的處方開發(fā)、食物影響的預(yù)測(cè)、溶出變化后的影響、解釋弱酸性化合物在腸腔與系統(tǒng)循環(huán)中的表現(xiàn)、預(yù)測(cè)相對(duì)生物利用度與BE試驗(yàn)的結(jié)果、制定臨床相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估酸抑制劑的藥物藥物相互作用等。采用PBBM模型進(jìn)行VBE模擬可以評(píng)估人群生理與藥代參數(shù)變異，以及制劑參數(shù)變異的綜合影響。近期的一些研究報(bào)告展示了VBE研究的成功應(yīng)用，如評(píng)估不同人群間的BE情況、預(yù)測(cè)IR與調(diào)試制劑的BE狀況、預(yù)測(cè)無(wú)定型與結(jié)晶型產(chǎn)品在空腹與餐后狀態(tài)下的BE等。早期評(píng)估潛在的BE風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于制定有效和簡(jiǎn)化的臨床藥理學(xué)策略至關(guān)重要，可以提前告知是否需要進(jìn)一步優(yōu)化制劑處方以及指導(dǎo)臨床方案設(shè)計(jì)等。此外，VBE可以支持法規(guī)決策如豁免生產(chǎn)場(chǎng)地變更后的BE橋接試驗(yàn)、解釋溶出標(biāo)準(zhǔn)的合理性等。
本文將使用6個(gè)應(yīng)用案例描述PBBM在VBE評(píng)估中的應(yīng)用，包含了4個(gè)BCS 2類、一個(gè)BCS 1類和BCS 3類的藥物。這些案例均可以成功預(yù)測(cè)通過(guò)或失敗的BE試驗(yàn)結(jié)果。本工作的主要目的是研究基于空腹BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)和體內(nèi)食物影響的研究數(shù)據(jù)所建立的模型是否可以成功重現(xiàn)餐后狀態(tài)下的BE結(jié)果。同時(shí)如果此類模型及預(yù)測(cè)結(jié)果具有一定的可信度，就可以根據(jù)某個(gè)品種的實(shí)際情況決定豁免餐后的BE試驗(yàn)。最后，還討論了聯(lián)合驗(yàn)證的PBBM模型、可獲得的臨床數(shù)據(jù)和生物藥劑學(xué)信息以豁免某個(gè)制劑餐后BE試驗(yàn)的可能性。
二
討論
根據(jù)業(yè)界以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)表的文章可以發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)業(yè)內(nèi)對(duì)應(yīng)用PBBM模型評(píng)估藥品質(zhì)量方面產(chǎn)生濃厚的興趣；同樣也可以發(fā)現(xiàn)廣泛使用PBBM模型開展VBE的研究。本文中，我們通過(guò)具有不同BCS特征的6個(gè)化合物的案例研究進(jìn)一步說(shuō)明了PBBM在VBE評(píng)估中的應(yīng)用。我們還分別搭建空腹與餐后狀態(tài)的BE研究模型。在我們看來(lái)，本文中所討論的這些應(yīng)用案例以及其它文獻(xiàn)報(bào)道的案例能夠支持但不能充分說(shuō)明PBBM模型在VBE研究中的應(yīng)用潛力。
保證制劑間的生物等效一直具有調(diào)挑戰(zhàn)，特別是難溶性的藥物(也就是BCS 2或4類)，因?yàn)殡y溶性藥物吸收相關(guān)的參數(shù)在受試者(個(gè)體間變異)和研究場(chǎng)景中的變化具有隨機(jī)性(因?yàn)槿梭w胃腸道的生理具有很高的變異性)。簡(jiǎn)單的模擬可能帶來(lái)BE結(jié)果判斷的誤導(dǎo)信息，因此需要一個(gè)經(jīng)適當(dāng)驗(yàn)證后的VBE模型以用于預(yù)測(cè)BE試驗(yàn)的結(jié)果。此外，VBE試驗(yàn)還可以用于輔助確定正式BE試驗(yàn)時(shí)合適的受試者數(shù)量，而不需要開展很多的預(yù)BE研究。在這種情況下，VBE的概念獲得了關(guān)注并將從學(xué)術(shù)性暢想轉(zhuǎn)為監(jiān)管的必要，并逐漸成為仿制藥使用者付費(fèi)法案(GDUFA)的研究重點(diǎn)以在模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)背景下加速仿制藥的開發(fā)與審評(píng)。
盡管本文關(guān)注于VBE工程，但在任何BE模擬之前也必須根據(jù)可獲得的臨床數(shù)據(jù)建立和驗(yàn)證模型。作為模型開發(fā)的一部分，應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和生理的合理性確定模型參數(shù)的輸入值。此外，應(yīng)當(dāng)考慮執(zhí)行合適的敏感性分析以說(shuō)明模型的穩(wěn)健性，以及充分說(shuō)明為吻合觀測(cè)值而顯著改變了輸入?yún)?shù)的合理性。模型的驗(yàn)證可使用足夠數(shù)量的獨(dú)立臨床研究數(shù)據(jù)以說(shuō)明建模的模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床觀測(cè)結(jié)果。在一個(gè)特定的VBE建模中，一些特定的輸入?yún)?shù)需要考慮。首先，PK和生理(如胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、胃腸液體積等)參數(shù)的個(gè)體內(nèi)變異(ISCV)是主要的模型參數(shù)之一，因?yàn)镮SCV是決策BE試驗(yàn)樣本量的關(guān)鍵參數(shù)之一。PK參數(shù)的ISCV可以根據(jù)此前的臨床數(shù)據(jù)(如單劑量PK爬坡試驗(yàn)，相對(duì)生物利用度以及BE試驗(yàn)等)計(jì)算得到。在當(dāng)前的這些案例中，PK參數(shù)的ISCV是根據(jù)先前相對(duì)生物利用度研究采用ANOVA估算得到，并用于群體模擬中。然而生理參數(shù)的ISCV暫未獲得，盡管這方面有一些文獻(xiàn)但仍待進(jìn)一步研究。在當(dāng)前的模擬中，除非在一些特定的案例中專門作了說(shuō)明，均使用了GastroPlus軟件默認(rèn)的健康人群生理參數(shù)以及相應(yīng)的變異度。另一個(gè)重要的考慮是VBE建模時(shí)群體模擬的樣本量。推薦模型中使用的樣本量和計(jì)劃開展BE研究的受試者數(shù)量相近，這樣模型不會(huì)過(guò)度賦權(quán)并由此導(dǎo)致假陽(yáng)性的預(yù)測(cè)，或者模型權(quán)重較低而導(dǎo)致假陰性的預(yù)測(cè)結(jié)果。計(jì)算BE試驗(yàn)樣本量的典型方式是結(jié)合受試和參比制劑已知或預(yù)期的GMR以及ISCV的數(shù)值。最后，應(yīng)當(dāng)執(zhí)行VBE試驗(yàn)的次數(shù)也一直是有爭(zhēng)議的方面。在我們看來(lái)這必須結(jié)合具體案例進(jìn)行決定，取決于藥物及其制劑的生物藥劑學(xué)和臨床藥理學(xué)的信息。因此很難給出一個(gè)常規(guī)性的建議。
本文提供了一些應(yīng)用案例以展示成功預(yù)測(cè)一個(gè)BCS 1類，4個(gè)BCS 2類和1個(gè)BCS 3類化合物在空腹與餐后狀態(tài)下的生物等效性情況。通過(guò)這些案例研究，我們?cè)噲D展示在成功預(yù)測(cè)空腹BE結(jié)果后，進(jìn)一步應(yīng)用VBE豁免餐后BE試驗(yàn)的可能性。事實(shí)上，餐后狀態(tài)下的BE預(yù)測(cè)取決于對(duì)食物影響特征和機(jī)制的深入理解。一些發(fā)表的文獻(xiàn)已經(jīng)展示了業(yè)界對(duì)成功預(yù)測(cè)BCS 1類和2類化合物食物影響的信心。相似地，本文也展示了當(dāng)成功預(yù)測(cè)空腹BE時(shí)，可以進(jìn)一步成功預(yù)測(cè)BCS 1類和2類化合物在餐后狀態(tài)下的BE情況。建立的每個(gè)化合物的模型可以成功預(yù)測(cè)生物等效的結(jié)果，也能預(yù)測(cè)案例2生物不等效的結(jié)果。本文的6個(gè)案例中僅有1個(gè)案例是生物不等效的，盡管使用VBE可以成功預(yù)測(cè)該案例的不等效情況，但由于預(yù)測(cè)不等效案例數(shù)量較少，因此還需要有更多的研究案例以說(shuō)明模型預(yù)測(cè)不等效結(jié)果的信心。
結(jié)合當(dāng)前的研究案例以及已發(fā)表的研究成果，原文作者提出幾個(gè)限制條件以保證餐后BE試驗(yàn)預(yù)測(cè)成功的信心：
1) 已知食物影響機(jī)制的BCS 1類和2類化合物(通常這些化合物的食物影響是由于胃排空的影響、脂肪和/或膽酸鹽對(duì)增加溶解度和溶出度的影響)；
2) 劑量線性PK的特征，或者由于溶解度受限的飽和吸收(不是腸道代謝酶和/或轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的飽和吸收)導(dǎo)致的稍低于劑量線性PK的特征；
3) 化合物具有較高的生物利用度；
4) 可以通過(guò)IV數(shù)據(jù)、單劑量口服給藥數(shù)據(jù)，以及群體PK模型較為可靠地估算人體PK參數(shù)；
5) 可獲得空腹?fàn)顟B(tài)下臨床BE或相對(duì)生物利用度試驗(yàn)數(shù)據(jù)以進(jìn)行模型的驗(yàn)證；
6) 根據(jù)先前的臨床研究可靠估算PK參數(shù)的ISCV。
我們相信滿足這些特征的化合物，在預(yù)測(cè)餐后BE情況時(shí)將具有很高的信心。
三
總結(jié)
應(yīng)用PBBM開展VBE預(yù)測(cè)能夠潛在降低藥物開發(fā)過(guò)程的臨床成本(如豁免餐后狀態(tài)的BE試驗(yàn)，減少相對(duì)生物利用度試驗(yàn)的數(shù)量等)，增加預(yù)BE試驗(yàn)的信心以及支持如爭(zhēng)取豁免SUPAC生物等效性試驗(yàn)等法規(guī)應(yīng)用。因此VBE可以顯著降低藥物開發(fā)的時(shí)間和成本，以及減少藥物在健康受試者中的研究。還將展示具體的6個(gè)應(yīng)用案例，以說(shuō)明VBE在不同BCS分類化合物中的應(yīng)用。這些案例連同先前發(fā)表的研究增加了我們對(duì)這些模型的知識(shí)和信心。
四
應(yīng)用案例
案例的總體策略
所有的模擬均使用GastroPlus v9.6 (Simulations Plus, Lancaster, CA)默認(rèn)的Opt-logD SA/V v6.1人體空腹與餐后胃腸道模型進(jìn)行運(yùn)行的，除非在具體的案例中另有說(shuō)明的。除了案例6 (BCS 3類藥物)，均使用了默認(rèn)的吸收放大因子。主要的模型輸入?yún)?shù)列舉于下表1中。所有案例的擴(kuò)散系數(shù)均基于化合物分子量進(jìn)行計(jì)算得到，并使用默認(rèn)的沉淀模型。每個(gè)案例所模擬的PK曲線以及PK參數(shù)將和受試與參比制劑在人體空腹與餐后狀態(tài)下給藥后的觀測(cè)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，以進(jìn)行模型準(zhǔn)確性的驗(yàn)證。隨后，每個(gè)案例平行開展了20次雙交叉虛擬等效性模擬(空腹及餐后狀態(tài)下各開展10次)以評(píng)估受試與參比制劑的等效性；虛擬等效性試驗(yàn)的受試者樣本量則基于每個(gè)化合物此前的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算得到。受試和參比制劑每一個(gè)平行交叉模擬中通過(guò)加載相同的人群進(jìn)行開展，并使用GastroPlus默認(rèn)的人群參數(shù)及其對(duì)應(yīng)的變異系數(shù)(CV)。然而特定化合的PK參數(shù)均值及其CV則根據(jù)先前的臨床數(shù)據(jù)修改為試驗(yàn)測(cè)定的數(shù)值。所有的體內(nèi)BE研究均完全按照國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范以及赫爾辛基宣言等相關(guān)指導(dǎo)原則，并獲得了機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)以及受試者的知情同意；BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)的詳細(xì)信息與結(jié)果呈現(xiàn)在補(bǔ)充資料中。
表1 模型中使用的理化與藥代參數(shù)
41
案例 1
1.1 化合物理化性質(zhì)與背景
化合物1是BCS 2類弱堿性化合物，在1 mg到600 mg劑量遞增試驗(yàn)中AUC與Cmax表現(xiàn)出隨劑量的線性增加現(xiàn)象。在一項(xiàng)兩周期交叉試驗(yàn)中研究了食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響，該研究比較了禁食狀態(tài)和美國(guó)FDA高脂肪、高熱量早餐后口服10 mg劑量的PK差異。此研究表明餐食對(duì)藥物的AUC和Cmax沒有影響，因?yàn)檫@兩個(gè)參數(shù)幾何均值比(GMR)的90%置信區(qū)間(CI)均落在80%-125%范圍內(nèi)。在空腹?fàn)顟B(tài)下，藥物表現(xiàn)出近似完全的吸收(基于絕對(duì)生物利用度研究推測(cè)口服吸收百分?jǐn)?shù)約為95%)。
1.2 模擬方法
在人體默認(rèn)的Opt-logD SA/V v6.1模型中，在空腹與餐后狀態(tài)下均將小腸(SI)以及結(jié)腸液的體積比從默認(rèn)的40%和10%分別降低至10%和5%，以使得預(yù)測(cè)與觀測(cè)結(jié)果更好地吻合。所調(diào)整的腸液體積和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的體內(nèi)體積保持一致。完整的溶解度隨pH變化曲線以數(shù)據(jù)點(diǎn)文件(.spd)加載至軟件中以進(jìn)行模擬。由于沒有獲得生物體相關(guān)介質(zhì)(SGF, FaSSIF, FeSSIF)的溶解度數(shù)據(jù)，因此模擬時(shí)執(zhí)行了使用或不采用GastroPlus內(nèi)建的理論膽酸鹽增溶模型。由于兩者模擬結(jié)果的差異很小，最終模型未校正膽酸鹽的增溶效應(yīng)。采用Caco-2的Papp與人Peff間的回歸分析關(guān)系，將Caco-2的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為人體Peff數(shù)值。人體的PK參數(shù)則根據(jù)靜脈(IV)給藥的數(shù)據(jù)以二房室模型估算得到，所確定的PK參數(shù)見表1。采用DDDPlus (Simulations Plus, Lancaster, CA)軟件將受試與參比制劑的溶出數(shù)據(jù)擬合為有效的粒徑分布(PSD)數(shù)據(jù)，所得到的有效PSD數(shù)據(jù)然后用于GastroPlus的每個(gè)制劑模型中。
最后，所建立的模型結(jié)合受試和參比制劑的溶出數(shù)據(jù)(輸入有效PSD)以預(yù)測(cè)BE試驗(yàn)的結(jié)果。每一次虛擬試驗(yàn)?zāi)M中使用48個(gè)隨機(jī)抽取的受試者，該受試者的數(shù)量是根據(jù)該產(chǎn)品此前相對(duì)生物利用度研究的個(gè)體內(nèi)變異(ISCV)通過(guò)冪函數(shù)計(jì)算確定的。GMR以及90% CI的數(shù)值則根據(jù)生物等效性分析的流程采用Phoenix? (Pharsight, a Certara Company)計(jì)算得到。
1.3 結(jié)果
圖1A和1B匯總了模擬的血藥濃度-時(shí)間曲線與觀測(cè)數(shù)據(jù)間的對(duì)比結(jié)果，從結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)所建立的模型可以較好地預(yù)測(cè)觀測(cè)結(jié)果；圖1C和1D展示了根據(jù)受試和參比制劑的溶出數(shù)據(jù)擬合的有效PSD結(jié)果。所執(zhí)行的2維參數(shù)敏感性分析結(jié)果，表明隨著小腸液體積的增大，將顯著地影響Tmax和Cmax，但對(duì)AUC的影響較小(見圖1E，1F和1G)。模型最后用于評(píng)估受試和參比制劑間的虛擬等效性情況：圖1H和1I分別展示了受試和參比制劑在空腹與餐后狀態(tài)下VBE的典型研究結(jié)果；圖2是10次空腹與餐后下VBE研究的匯總結(jié)果，這些結(jié)果表明所建立的模型可以預(yù)測(cè)受試和參比制劑生物等效的情況。
2
案例 2
2.1 化合物理化性質(zhì)與背景
化合物2是BCS 2類弱堿性化合物。在單劑量爬坡PK試驗(yàn)中，該化合物的AUC和Cmax在20 mg到1200 mg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)隨劑量增加的線性變化特征。在一項(xiàng)兩周期交叉試驗(yàn)中研究了食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響，該研究比較了空腹?fàn)顟B(tài)和美國(guó)FDA高脂肪、高熱量早餐后口服400 mg劑量的PK差異。該研究表明餐后下的AUC和Cmax較空腹有輕微下降，但根據(jù)暴露-效應(yīng)分析表明該影響沒有臨床顯著差異。根據(jù)IV數(shù)據(jù)估算該藥物的絕對(duì)生物利用度為96%。受試和參比制劑在空腹和餐后狀態(tài)的BE試驗(yàn)結(jié)果表明受試制劑具有較低的AUC與Cmax，且在空腹及餐后下均無(wú)法和參比制劑生物等效。
2.2 模擬方法
完整的溶解度隨pH變化曲線以數(shù)據(jù)點(diǎn)文件(.spd)加載至軟件中以進(jìn)行模擬。采膽酸鹽增溶效應(yīng)采用GastroPlus內(nèi)建的理論膽酸鹽增溶模型。采用Caco-2的Papp與人Peff間的回歸分析關(guān)系，將Caco-2的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為人體Peff數(shù)值。人體的PK參數(shù)則根據(jù)IV給藥的數(shù)據(jù)以一房室模型估算得到，所確定的PK參數(shù)見表1。采用DDDPlus (Simulations Plus, Lancaster, CA)軟件將受試與參比制劑的溶出數(shù)據(jù)擬合為有效的粒徑分布(PSD)數(shù)據(jù)，所得到的有效PSD數(shù)據(jù)然后用于GastroPlus的每個(gè)制劑模型中。最后，所建立的模型用于預(yù)測(cè)受試和參比制劑在空腹與餐后下的BE試驗(yàn)結(jié)果?？崭?fàn)顟B(tài)下隨機(jī)產(chǎn)生16個(gè)受試者、餐后下產(chǎn)生24個(gè)受試者，以評(píng)估受試與參比制劑的BE情況。受試者的數(shù)量是根據(jù)該產(chǎn)品此前相對(duì)生物利用度研究的ISCV通過(guò)冪函數(shù)計(jì)算確定的。
2.3 結(jié)果
圖3A和3B匯總了模擬的血藥濃度-時(shí)間曲線與觀測(cè)數(shù)據(jù)間的對(duì)比結(jié)果，從結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)所建立的模型可以較好地預(yù)測(cè)觀測(cè)結(jié)果；圖3C和3D展示了根據(jù)受試和參比制劑的溶出數(shù)據(jù)擬合的有效PSD結(jié)果。所執(zhí)行的2維參數(shù)敏感性分析結(jié)果，表明建模參數(shù)對(duì)AUC, Cmax和Tmax的影響較小(數(shù)據(jù)未顯示)。模型最后用于評(píng)估受試和參比制劑間的虛擬等效性情況：圖2展示了VBE研究的匯總結(jié)果，這些結(jié)果表明所建立的模型可以預(yù)測(cè)受試和參比制劑不等效的結(jié)果。
圖3 化合物2受試與參比制劑在空腹(A)與餐后(B)狀態(tài)下的PK預(yù)測(cè)與驗(yàn)證結(jié)果；根據(jù)受試(C)與參比(D)制劑的溶出曲線擬合得到有效PSD；空腹(E)與餐后狀態(tài)(F)下雙交叉VBE模擬的典型結(jié)果。
3
案例 3
3.1 化合物理化性質(zhì)與背景
化合物3是BCS 2類弱酸性化合物。在劑量為2 mg到100 mg范圍內(nèi)的混懸液、以及25 mg到50 mg范圍內(nèi)的片劑，該化合物的體內(nèi)暴露隨劑量增加表現(xiàn)線性變化的特征。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，高脂餐后口服50 mg后的Cmax和AUC分別增加了66%和67%，Tmax延長(zhǎng)至1.5小時(shí)。片劑的絕對(duì)生物利用度估預(yù)估為50%，混懸液則為70%-80%。
3.2 模擬方法
在人體默認(rèn)的Opt-logD SA/V v6.1模型中，在空腹與餐后狀態(tài)下均將SI以及結(jié)腸液的體積比從默認(rèn)的40%和10%分別降低至4.91%和0.1%，以使得預(yù)測(cè)與觀測(cè)結(jié)果更好地吻合。完整的溶解度隨pH變化曲線以數(shù)據(jù)點(diǎn)文件(.spd)加載至軟件中以進(jìn)行模擬。根據(jù)FaSSIF, FeSSIF介質(zhì)下溶解度數(shù)據(jù)計(jì)算得到膽酸鹽增溶因子為40600以表征膽酸鹽的增溶效應(yīng)。人體Peff的數(shù)據(jù)是根據(jù)內(nèi)部建立的MDCK的Papp與人體有效滲透性間的回歸關(guān)系計(jì)算得到的。人體的PK參數(shù)根據(jù)口服不同劑量(2, 5, 10, 20, 25, 50 mg)混懸液后的血藥濃度-時(shí)間曲線估算為二房室模型，所確定的PK參數(shù)見表1。采用Johnson模型模擬藥物的體內(nèi)溶出過(guò)程。API的粒徑分別根據(jù)受試與參比制劑的體內(nèi)觀測(cè)數(shù)據(jù)優(yōu)化得到，以吻合觀測(cè)的血藥濃度-時(shí)間曲線。空腹及餐后狀態(tài)下的肝臟首過(guò)代謝根據(jù)肝臟血流量、血漿清除率和全血/血漿藥物分配比計(jì)算得到，空腹和餐后下分別為1.4%和1.1%。最后，所建立的模型用于預(yù)測(cè)空腹和餐后狀態(tài)下的BE試驗(yàn)結(jié)果。空腹?fàn)顟B(tài)下隨機(jī)產(chǎn)生35個(gè)受試者、餐后下產(chǎn)生36個(gè)受試者，以評(píng)估受試與參比制劑的BE情況。該受試者數(shù)量同樣也是體內(nèi)BE試驗(yàn)時(shí)所用的人數(shù)。
3.3 結(jié)果
圖4A和4B匯總了模擬的血藥濃度-時(shí)間曲線與觀測(cè)數(shù)據(jù)間的對(duì)比結(jié)果，從結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)所建立的模型可以較好地預(yù)測(cè)觀測(cè)結(jié)果；優(yōu)化的參數(shù)(SI和結(jié)腸液體積比以及API的粒徑)對(duì)模擬的空腹下Cmax和AUC的影響見圖4C和4D。從圖中可以看到API粒徑的變化對(duì)Cmax和AUC均有影響，因此這也是通過(guò)模型區(qū)分受試和參比制劑差異的較好方式。模型最后用于評(píng)估受試和參比制劑間的虛擬等效性情況：圖4E和4F分別展示了受試和參比制劑在空腹與餐后狀態(tài)下VBE的典型研究結(jié)果；圖2是10次空腹與餐后下VBE研究的匯總結(jié)果，這些結(jié)果表明所建立的模型可以預(yù)測(cè)受試和參比制劑生物等效的情況。
圖4 化合物3受試與參比制劑在空腹(A)與餐后(B)狀態(tài)下的PK預(yù)測(cè)與驗(yàn)證結(jié)果；SI及結(jié)腸液體積比與API粒徑對(duì)Cmax (C)和AUC (D)的參數(shù)敏感性分析；空腹(E)與餐后狀態(tài)(F)下VBE模擬的典型結(jié)果。
4
案例 4
4.1 化合物理化性質(zhì)與背景
化合物4是BCS 2類堿性化合物。在食物影響的研究中，和空腹?fàn)顟B(tài)的PK結(jié)果相比，高脂餐(800-1000卡路里，且其中50%來(lái)自脂肪)后該藥物的暴露增加了近2倍、Tmax延長(zhǎng)至2小時(shí)。由于存在較高的肝腸首過(guò)效應(yīng)，空腹口服560 mg后藥物的生物利用度預(yù)估為3.9%。
4.2 模擬方法
完整的溶解度隨pH變化曲線以數(shù)據(jù)點(diǎn)文件(.spd)分別加載至受試和參比制劑的模型中以進(jìn)行模擬(因?yàn)椴煌偷腁PI具有不同的溶解度)。根據(jù)FeSSIF介質(zhì)下溶解度數(shù)據(jù)計(jì)算得到膽酸鹽增溶因子以表征膽酸鹽的增溶效應(yīng)。采用Caco-2的Papp與人Peff間的回歸分析關(guān)系，將Caco-2的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為人體Peff數(shù)值。人體的PK參數(shù)根據(jù)IV給藥的數(shù)據(jù)以三房室模型估算得到，所確定的PK參數(shù)見表1。空腹及餐后狀態(tài)下的肝臟首過(guò)代謝分別根據(jù)肝臟血流量、血漿清除率和全血/血漿藥物分配比計(jì)算得到。逃離腸細(xì)胞代謝的百分?jǐn)?shù)(Fg)根據(jù)絕對(duì)生物利用度(Fb)、逃離肝臟代謝的百分?jǐn)?shù)(Fh)以及口服吸收百分?jǐn)?shù)(Fa)的數(shù)值并采用公式Fb=Fa*Fh*Fg計(jì)算得到。肝臟以及腸道首過(guò)代謝分?jǐn)?shù)在空腹下分別設(shè)置為73%和85%，餐后下分別設(shè)置為55%和86%。采用Johnson模型模擬藥物的體內(nèi)溶出過(guò)程，并考慮了受試和參比制劑具有不同的溶解度。在默認(rèn)模型參數(shù)的基礎(chǔ)上也額外做了一些調(diào)整和修改：1) 在空腹與餐后狀態(tài)下均將SI以及結(jié)腸液的體積比從默認(rèn)的40%和10%分別降低至4.91%和0.75%，以使得預(yù)測(cè)與觀測(cè)結(jié)果更好地吻合；2) 健康受試者在空腹轉(zhuǎn)態(tài)下的胃pH值通常在2-3范圍內(nèi)。由于化合物4具有pH依賴性的溶解度，GastroPlus默認(rèn)的胃pH值(1.2)會(huì)導(dǎo)致過(guò)快的溶出并高估了空腹下的血藥濃度-時(shí)間曲線(與體內(nèi)觀測(cè)數(shù)據(jù)相比)。因此，空腹?fàn)顟B(tài)的模型中將胃pH設(shè)置為2.0；3) 此外，胃排空時(shí)間從默認(rèn)的0.25小時(shí)增加至0.5小時(shí)，以表征較大不溶性顆粒的緩慢胃排空過(guò)程；4) 在模型搭建過(guò)程中，還將沉淀時(shí)間從默認(rèn)的900 s降低至500 s，以使得空腹下模擬的血藥濃度-時(shí)間曲線可以吻合體內(nèi)的觀測(cè)值；5) 對(duì)于餐后狀態(tài)下的模擬，胃排空時(shí)間則設(shè)置為餐后模型默認(rèn)的數(shù)值(1.0 h)。SI和結(jié)腸液的體積以及沉淀時(shí)間則保持和空腹?fàn)顟B(tài)一致。最后，所建立的模型用于預(yù)測(cè)空腹和餐后狀態(tài)下的BE試驗(yàn)結(jié)果。空腹?fàn)顟B(tài)下隨機(jī)產(chǎn)生74個(gè)受試者、餐后下產(chǎn)生120個(gè)受試者，以評(píng)估受試與參比制劑的BE情況。該受試者數(shù)量同樣也是體內(nèi)BE試驗(yàn)時(shí)所用的人數(shù)。
4.3 結(jié)果
圖5A和5B匯總了模擬的血藥濃度-時(shí)間曲線與觀測(cè)數(shù)據(jù)間的對(duì)比結(jié)果，從結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)所建立的模型可以較好地預(yù)測(cè)觀測(cè)結(jié)果；優(yōu)化的參數(shù)(SI和結(jié)腸液體積比、胃pH值、胃轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間以及沉淀時(shí)間)對(duì)模擬的空腹下Cmax和AUC的影響見圖5C和5D。模型最后用于評(píng)估受試和參比制劑間的虛擬等效性情況：圖5E和5F分別展示了受試和參比制劑在空腹與餐后狀態(tài)下VBE的典型研究結(jié)果；圖2是VBE研究的匯總結(jié)果，這些結(jié)果表明所建立的模型可以預(yù)測(cè)受試和參比制劑生物等效的情況。
圖5 化合物4受試與參比制劑在空腹(A)與餐后(B)狀態(tài)下的PK預(yù)測(cè)與驗(yàn)證結(jié)果；SI及結(jié)腸液體積比、胃pH值、胃排空時(shí)間以及沉淀時(shí)間對(duì)Cmax (C)和AUC (D)的參數(shù)敏感性分析；空腹(E)與餐后狀態(tài)(F)下VBE模擬的典型結(jié)果。
5
案例 5
5.1 化合物理化性質(zhì)與背景
化合物5是BCS 1類堿性化合物。0.2 mg到2 mg劑量范圍內(nèi)靜脈給藥、以及25 mg到50 mg范圍內(nèi)商業(yè)化口服制劑給藥后，該化合物的體內(nèi)Cmax與AUC表現(xiàn)出隨劑量成比例變化。在食物影響的研究中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)食高脂早餐后對(duì)該藥物的AUC沒有影響，但會(huì)影響口服吸收的速率(Cmax降低，Tmax延長(zhǎng))。根據(jù)IV的數(shù)據(jù)預(yù)估該藥物的絕對(duì)生物利用度為99%。
5.2 模擬方法
完整的溶解度隨pH變化曲線以數(shù)據(jù)點(diǎn)文件(.spd)加載至軟件中以進(jìn)行模擬。根據(jù)理論計(jì)算得到膽酸鹽增溶因子為3243以表征膽酸鹽的增溶效應(yīng)。在空腹與餐后狀態(tài)下均將SI以及結(jié)腸液的體積比從默認(rèn)的40%和10%分別降低至4.91%和0.75%，以使得預(yù)測(cè)與觀測(cè)結(jié)果更好地吻合。采用MDCK-LE的Papp與人Peff間的回歸分析關(guān)系，將MDCK-LE的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為人體Peff數(shù)值。人體的PK參數(shù)根據(jù)IV給藥的數(shù)據(jù)以二房室模型估算得到，所確定的PK參數(shù)見表1?？崭辜安秃鬆顟B(tài)下的肝臟首過(guò)代謝根據(jù)肝臟血流量、血漿清除率和全血/血漿藥物分配比計(jì)算得到，空腹和餐后狀態(tài)下分別為4.9%和3.7%。受試和參比制劑的溶出數(shù)據(jù)以.dsd文件的形式加載至GastroPlus中，并分別計(jì)算得到兩者的溶出因子(Z-Factor)。最后，所建立的模型用于預(yù)測(cè)空腹和餐后狀態(tài)下的BE試驗(yàn)結(jié)果?？崭?fàn)顟B(tài)下隨機(jī)產(chǎn)生24個(gè)受試者、餐后下產(chǎn)生25個(gè)受試者，以評(píng)估受試與參比制劑的BE情況。該受試者數(shù)量同樣也是體內(nèi)BE試驗(yàn)時(shí)所用的人數(shù)。
5.3 結(jié)果
圖6A和6B匯總了模擬的血藥濃度-時(shí)間曲線與觀測(cè)數(shù)據(jù)間的對(duì)比結(jié)果，從結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)所建立的模型可以較好地預(yù)測(cè)觀測(cè)結(jié)果；根據(jù)受試與參比制劑的溶出曲線計(jì)算Z-Factor的結(jié)果見圖6C和6D。模型最后用于評(píng)估受試和參比制劑間的虛擬等效性情況：圖6E和6F分別展示了受試和參比制劑在空腹與餐后狀態(tài)下VBE的典型研究結(jié)果；圖2是VBE研究的匯總結(jié)果，這些結(jié)果表明所建立的模型可以預(yù)測(cè)受試和參比制劑生物等效的情況。
6
案例 6
6.1 化合物理化性質(zhì)與背景
化合物6是BCS 3類中性化合物。在2.5 mg到10 mg劑量范圍內(nèi)，該化合物表現(xiàn)出隨劑量成比例變化的藥代動(dòng)力學(xué)特征。食物對(duì)該化合物的AUC和Cmax沒有顯著的影響，但會(huì)延長(zhǎng)Tmax。體內(nèi)研究報(bào)道口服給藥后該藥的絕對(duì)生物利用度為51%-86%。
6.2 模擬方法
完整的溶解度隨pH變化曲線以數(shù)據(jù)點(diǎn)文件(.spd)加載至軟件中以進(jìn)行模擬。根據(jù)理論計(jì)算得到膽酸鹽增溶因子為1724以表征膽酸鹽的增溶效應(yīng)。在空腹與餐后狀態(tài)下均將SI以及結(jié)腸液的體積比從默認(rèn)的40%和10%分別降低至4.91%和0.75%，以使得預(yù)測(cè)與觀測(cè)結(jié)果更好地吻合。在餐后狀態(tài)的模擬中，由于餐后狀態(tài)的Tmax具有延遲現(xiàn)象，故將胃排空時(shí)間從默認(rèn)的1.0小時(shí)增加至2.0小時(shí)。使用了ADMET PredictorTM預(yù)測(cè)的Peff數(shù)值?；衔?是轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP以及P-gp的底物，通過(guò)優(yōu)化吸收放大因子(ASF)以反映轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，并使得模擬的空腹給予5 mg受試制劑后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線可以吻合體內(nèi)觀測(cè)值。空腹和餐后下的模擬均使用了相同的ASF數(shù)值。模型中使用了實(shí)測(cè)的受試制劑API粒徑的數(shù)據(jù)；而參比制劑的API數(shù)據(jù)則通過(guò)使得模擬的血藥濃度-時(shí)間曲線吻合空腹BE試驗(yàn)的體內(nèi)觀測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合得到。人體的PK參數(shù)根據(jù)IV給藥的數(shù)據(jù)以三房室模型估算得到，所確定的PK參數(shù)見表1?？崭辜安秃鬆顟B(tài)下的肝臟首過(guò)代謝根據(jù)肝臟血流量、血漿清除率和全血/血漿藥物分配比計(jì)算得到，空腹及餐后狀態(tài)的數(shù)值分別為3.9%和2.9%。最后，所建立的模型用于預(yù)測(cè)空腹和餐后狀態(tài)下的BE試驗(yàn)結(jié)果?？崭?fàn)顟B(tài)下隨機(jī)產(chǎn)生36個(gè)受試者、餐后下產(chǎn)生32個(gè)受試者，以評(píng)估受試與參比制劑的BE情況。該受試者數(shù)量同樣也是體內(nèi)BE試驗(yàn)時(shí)所用的人數(shù)。
6.3 結(jié)果
圖7A和7B匯總了模擬的血藥濃度-時(shí)間曲線與觀測(cè)數(shù)據(jù)間的對(duì)比結(jié)果，從結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)所建立的模型可以較好地預(yù)測(cè)觀測(cè)結(jié)果；優(yōu)化的參數(shù)(SI和結(jié)腸液體積比、API的粒徑以及有效滲透性)對(duì)模擬的空腹下Cmax和AUC的影響見圖7C和7D。模型最后用于評(píng)估受試和參比制劑間的虛擬等效性情況：圖7E和7F分別展示了受試和參比制劑在空腹與餐后狀態(tài)下VBE的典型研究結(jié)果；圖2是十次VBE研究的匯總結(jié)果，這些結(jié)果表明所建立的模型可以預(yù)測(cè)受試和參比制劑生物等效的情況。
圖7 化合物6受試與參比制劑在空腹(A)與餐后(B)狀態(tài)下的PK預(yù)測(cè)與驗(yàn)證結(jié)果；SI及結(jié)腸液體積比、API粒徑以及有效滲透性對(duì)Cmax (C)和AUC (D)的參數(shù)敏感性分析；空腹(E)與餐后狀態(tài)(F)下VBE模擬的典型結(jié)果。
五
應(yīng)用的軟件
該案例應(yīng)用的軟件是GastroPlus (version 9.6)，涉及模塊有Base, Optimization, PKPlus, ADMET Predictor；以及DDDPlus (version 4.0)。
參考文獻(xiàn)
Rebeka Jereb, Albin Kristl, Amitava Mitra. Prediction of fasted and fed bioequivalence for immediate release drug products using physiologically based biopharmaceutics modeling (PBBM). European Journal of Pharmaceutical Sciences 155 (2020) 105554. IF=4.227